La cathédrale (Duomo Santa Maria Assunta) est l'un des plus beaux édifices romans d'Italie.
Sa construction débuta en 1064, plus d'un siècle avant celle du campanile et bien avant les cathédrales rivales de Sienne (1179) et de Florence (1296).
Sa façade est parée de riches ornements décoratifs de style arabo-byzantin dus aux liens privilégiés de Pise, alors grande puissance maritime, avec l'Orient.

L'élément le plus notable de l'extérieur est la Porta di San Ranieri (vers 1180) qui fait face au baptistère. Elle était autrefois l'entrée principale de la cathédrale.
Oeuvre du sculpteur local Bosanno Pisano, elle est constituée de deux vantaux comptant vingt-quatre panneaux de bronze illustrant des scènes du Nouveau Testament.
Quant aux linteaux, ils ont été enrichis de fragments de frises et de sculptures romaines du IIè siècle.

Dépassant tous les trésors que recèle la cathédrale, la superbe chaire de Giovanni Pisano a été enlevée après l'incendie de 1595 puis remise en place en 1926.
Elle fait partie d'une série de chaire réalisées par Nicola et Giovanni Pisano en Toscane (dont celle du baptistère) mais est incontestablement la plus belle.
Elle mêle une prodigieuse maîtrise technique
- les figures ornant sa surface sont presque détachées du bloc de pierre - et une grande qualité narrative : plusieurs scènes de la Passion sont traitées sur un seul panneau.

Un incendie a ravagé la cathédrale en 1595.
L'intérieur date donc en grande partie de la restauration qui eut lieu de 1602 à 1616.
Parmi les trésors épargnés figurent la mosaïque de l'abside Le Christ en majesté due en partie à Cimabue, le maître de Giotto, et, en hauteur, sur la paroi gauche du transept sud,
le tombeau de l'empereur Henri VII réalisé par Tino de Camaino en 1315.

Symbole de la puissance de Pise au Moyen-Age, le Duomo a été édifié grâce à la prospérité due au commerce avec l'Espagne et l'Afrique du Nord.
Le déclin de Pise commença en 1284 après la défaite face à Gênes. L'envasement de l'estuaire de l'Arno l'accélèra et Florence s'empara de la ville en 1405.
En 1944, Pise subit des bombardements alliés qui entraînèrent de nombreuses destructions dans la ville mais épargnèrent heureusement le Campo dei Miracoli.